癌症中凋亡的信號可能是一種或兩種機制中斷的結果
然而，一些哲學家認為，至少從目前來看，這幅圖模未能捕捉到癌症科學家所採取的多種解釋策略。例如，有人認為，這沒有考慮到更多的「有機主義者」或「整體」的癌症病因觀點，它們與癌症研究中的「減少主義者」方法形成對比（Bertolaso 2009）。一些人還認為，可以將顯然相互競爭的觀點整合在一起（Bertolaso 2011； Marcum 2005； Malaterre 2007）。
甚至機械觀點的擁護者都認為，需要對其進行修改以適應癌症病因中涉及的複雜因果過程。例如，根據Bechtel（即將發表）的說法，癌症機制的線性圖忽略了一個重要方面。他描述了與凋亡相關的機制，例如，由兩種類型組成：「主要」機制和「控制」機制。無法響應促進癌症中凋亡的信號可能是一種或兩種機制中斷的結果。貝克特爾認為，機械觀點的倡導者未能參加影響主要機制的控制和約束的複雜負反饋過程。作為這種控制機制重要性的證據，他指出了癌症研究人員如何利用新穎的方法，例如網絡分析以識別與特定功能相關的監管網絡或反饋迴路。Bechtel對「主要」機制與「控制」機制的區分提出了一些有關癌症中因果途徑的組織的有趣問題。這樣的途徑在組織中是相對固定的還是固定的，是一個懸而未決的問題。
「控制器」與「主要」機制本身的類別可能相對不穩定
此外，「控制器」與癌症「主要」機制本身的類別可能相對不穩定，或者取決於上下文。在不同環境中的「相同」機制可能會施加不同的控制，並且，鑑於某人對所研究功能的描述，控制機制本身可能被視為主要機制。Bechtel對「主要」機制與「控制」機制的區分提出了一些有關癌症中因果途徑的組織的有趣問題。這樣的途徑在組織中是相對固定的還是固定的，是一個懸而未決的問題。此外，「控制器」與「主要」機制本身的類別可能相對不穩定，或者取決於上下文。在不同環境中的「相同」機制可能會施加不同的控制，並且，鑑於某人對所研究功能的描述，控制機制本身可能被視為主要機制。「控制器」與「主要」機制本身的類別可能相對靈活，或者取決於上下文。在不同環境中的「相同」機制可能會施加不同的控制，
癌症是影響組織結構的細胞和組織之間的交流變化
一些對體細胞突變理論及其在細胞和分子水平上尋求癌症機制的相關研究的批評者的野心更大。在1990年代末和2000年代初，兩名研究人員提出了他們作為「體細胞突變理論」（SMT）的替代理論或「範式」的建議，即組織組織場理論（或TOFT）（Soto和Sonnenschein 2000）。Soto和Sonnenschein不僅反對還原論方法論，還反對關於癌症原因的還原論假設。就是說，他們的關注不僅在於關注細胞培養中癌細胞生長失調的實驗方法，還涉及關於癌症突變作用的主張。他們認為，癌症不是突變的結果，而是「影響組織結構的細胞和組織之間的交流變化」（2013）。從這種觀點來看，突變不會導致（或直接影響這些信號傳導途徑）病變，但會破壞組織。細胞之間相互作用模式的這些改變導致對細胞和細胞成分的「向下因果效應」，誘導非整倍性和突變（Soto＆Sonnenschein 2006; Sonnenschein＆Soto 2008）。諸如此類的爭論提出了幾個有趣的哲學問題。首先，Soto和Sonnenschein懷疑支持SMT的科學方法。他們引起人們對一些有趣的更廣泛問題的關注，這些問題涉及我們從細胞培養或模型生物工作中推斷出癌症病因的一般主張的時間。
許多關於癌症原因的科學主張都是基於間接推論
鑑於癌症的發展是一個非常複雜的因果過程，無法直接觀察到，因此許多關於癌症原因的科學主張都是基於間接推論，使用的是模型生物或培養的細胞。例如，使用異種移植使腫瘤在裸鼠中生長，或者觀察到「驅動基因」被「剔除」的小鼠中腫瘤在生長。Soto和Sonnenschein認為，已經啟用或促進了癌症「基因」研究的人工實驗環境使人們對它們的因果效用做出了判斷。他們聲稱，從原則上講，與這些實驗相一致的是，這些突變僅僅是癌變真正原因的影響。是否同意他們的結論，他們確實提出了有關模式生物工作範圍和局限性的方法論問題，值得探討。Germain（2013）指出，這些異種移植實驗中的癌症是「高度人工」的情況，並回應了研究人員的擔憂，例如，使用免疫缺陷小鼠研究癌症幹細胞可能或可能不會保證他們聲稱建立的結論。例如，異種移植已被用於表達和檢驗有關某些細胞「內在致瘤性」的假設，特別是表達特定抗原ABCB5 +的細胞，鑑於其在裸鼠中形成腫瘤的能力，因此被稱為「癌症幹細胞」。小鼠（Germain，2013，p.9）。但是，使用這些工具的問題是 問題在於何時以及是否細胞「致瘤」在不同背景下會有所不同-在缺乏特定受體（白介素2γ受體或Il2rg）的免疫缺陷小鼠中，腫瘤會生長，但在具有這種腫瘤的小鼠中則不會生長受體。哪個實驗背景與理解「幹細胞」如何以及為什麼引起癌症有關，因此取決於我們希望分離出哪些原因以及如何分離。正如Germain所指出的。
癌症病人很少如此缺乏免疫力，而免疫反應是癌症變異的重要部分
一方面，人類腫瘤不會「空洞」發展：癌症病人很少如此缺乏免疫力，而免疫反應是癌症發展和結果變異的重要組成部分。與這種壓力無關的致瘤性概念似乎是一種缺乏實際意義的理想化方法。另一方面，分離影響癌細胞惡性腫瘤的不同成分在科學上似乎是值得的，因此我們可以排除免疫系統的影響。致瘤性是一回事，逃避免疫監視是另一回事。
Soto和Sonnenschein的工作提出的第二個問題是「向下因果關係」是否在癌症中起作用。一些哲學家對此問題進行了權衡（Malaterre 2011; Bertolaso 2016; Green 2019）。Malaterre（2011）認為TOFT的擁護者不必致力於非還原性的物理主義或新興屬性。他認為，取而代之的是，索托（Soto）和頌嫩琴（Sonnenschein）提醒人們注意分子和細胞活動之上的變量之間的動態關係，在某些情況下，對於實用和認識論者，可能更傾向於「較高水平」或更細粒度地解釋癌症病因原因。Malaterre吸引了Woodward（2010）的論點，即因果變量的選擇通常涉及對「比例性」概念的訴求，因此，根據查詢的目標。
腫瘤表型可以被誘導或正常化或逆轉，而細胞本身不變化
Soto和Sonnenschein可能會拒絕這一分析，因為他們的論點不僅僅是出於務實的原因值得我們關注組織的組織，還包括「致癌作用是由於基質與上皮之間的相互作用的破壞而引起的」。更確切地說，「癌症表型是在組織的組織水平上出現的一種新興現象」（2006）。這種因果關係提供了哪些證據？Soto和Sonnenschein強調了三點證據來證明它們對「有機主義」和TOFT的辯護：
胚胎細胞在成人組織中放錯位置時會產生腫瘤，在早期胚胎中放回正常狀態（Stewart＆Mintz，1981）。換句話說，腫瘤表型可以被誘導或正常化或逆轉，而細胞本身沒有任何變化。體細胞突變理論的批評者認為，這種結果不能用體細胞突變理論解釋，因為這種細胞沒有內在的突變變化。
一些腫瘤傾向於在兩種類型的上皮之間的接觸區域中出現。在發育和成年生活中，恰好在這樣的相互作用點處組織組織可能發生變化，這很可能是在這些情況下誘發腫瘤的原因。
組織可以抑製或促進惡性細胞的「贅生性」行為
細胞外基質中的蛋白質會影響培養物中乳腺上皮細胞的自組織（Bissell 1981； Weaver等，2002； Nelson等，2006）。即，組織可以抑製或促進惡性細胞的贅生性行為（Weaver等，1997，2002）。例如，Paczek（2005）表明，在乳腺上皮細胞（MEC）的菌落中，惡性表型可以通過細胞外基質的剛度來改變。
所有這些現象均被視為證明組織微環境的某些特徵會影響癌症的誘導或進展，並且這些特徵無法還原或無法解釋細胞和分子處或下方的特性或過程。水平。此外，Soto和Sonnenschein聲稱，體細胞突變理論不能解釋這些觀察結果，並且只能在將組織結構本身與疾病發展因果相關的觀點下接受，在這種情況下，這種觀點被描述為向下因果關係。
從金（Kim）（1999）的角度來看，這種情況是否真的算作向下的因果關係？畢竟，嚴格來說，因果關係在整個實體的一部分和同一實體的一部分是同步的，這似乎是矛盾的。Soto和Sonnenschein接受了這種批評，並提出他們所引起的因果關係不是同步的，而是「歷時性的出現」：「在特定基因組表達發生之前發生的細胞和組織事件可能會向下調節表達這些基因在以後的時間」（Soto等，2008，271）。
然而，這似乎不像最初關於向下因果關係的說法那樣形而上。確實，Soto和Sonnenschein似乎只是在提及一種約束形式。Green（2019）用「向下因果關係」來表示：「固態組織特性在腫瘤進展中的作用可以解釋為向下因果關係的形式，理解為約束組織尺度和微觀尺度變量之間的關係」。她指出，儘管這一建議是「一種向下的因果關係的「較弱」形式，而不是一個金（2000）和其他人所反對的形式，」因此偏離了該表達的標準用法（至少在思想哲學家中），這種較弱的概念的優勢在於，它可以更好地抓住科學家在爭論「實現和理解生物現象的必要性更高尺度的特徵」時的想法。(待續)
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